Panoramica della malattia di Krabbe
La malattia di Krabbe è una malattia ereditaria che distrugge il rivestimento protettivo (mielina) delle cellule nervose nel cervello e in tutto il sistema nervoso.
Nella maggior parte dei casi, segni e sintomi della malattia di Krabbe si sviluppano nei bambini prima dei 6 mesi di età e questa malattia di solito provoca la morte entro i 2 anni. Quando si sviluppa nei bambini più grandi e negli adulti, il decorso della malattia può variare notevolmente.
Non esiste una cura per la malattia di Krabbe e il trattamento si concentra sulla terapia di supporto. Tuttavia, i trapianti di cellule staminali hanno mostrato un certo successo nei neonati che vengono trattati prima della comparsa dei sintomi e in alcuni bambini più grandi e adulti.
La malattia di Krabbe colpisce circa 1 persona su 100.000 negli Stati Uniti. La malattia di Krabbe è anche conosciuta come leucodistrofia a cellule globoidi.
I sintomi della malattia di Krabbe
Nella maggior parte dei casi, i segni ei sintomi della malattia di Krabbe compaiono durante i primi 2-5 mesi di vita. I sintomi iniziano gradualmente e progressivamente peggiorano.
I sintomi nei neonati
Segni e sintomi comuni all’inizio del decorso di questa malattia sono:
- Difficoltà di alimentazione
- Pianto inspiegabile
- Estrema irritabilità
- Febbre senza segni di infezione
- Diminuzione della vigilanza
- Ritardi nelle tipiche tappe dello sviluppo
- Spasmi muscolari
- Perdita del controllo della testa
- Vomito frequente
Con il progredire della malattia, segni e sintomi diventano più gravi. I sintomi possono includere:
- Convulsioni
- Perdita delle capacità di sviluppo
- Perdita progressiva dell’udito e della vista
- Muscoli rigidi e contratti
- Postura rigida e fissa
- Perdita progressiva della capacità di deglutire e respirare
Sintomi nei bambini più grandi e negli adulti
Quando la malattia di Krabbe si sviluppa più tardi durante l’infanzia o durante l’età adulta, i segni ei sintomi possono variare ampiamente. I sintomi possono includere:
- Perdita progressiva della vista
- Difficoltà a camminare (atassia)
- Diminuzione delle capacità di pensiero
- Perdita di manualità
- Debolezza muscolare
Come regola generale, più giovane è l’età in cui si verifica la malattia di Krabbe, più velocemente la malattia progredisce e più è probabile che provochi la morte.
Alcune persone diagnosticate durante l’adolescenza o l’età adulta possono avere sintomi meno gravi, con debolezza muscolare come condizione primaria. Potrebbero non avere alcuna compromissione delle loro capacità di pensiero.
Quando hai bisogno di vedere un medico?
I primi segni e sintomi della malattia di Krabbe durante l’infanzia possono indicare un numero qualsiasi di malattie o problemi di sviluppo. Pertanto, è importante ottenere una diagnosi tempestiva e accurata se tuo figlio presenta segni o sintomi della malattia.
Segni e sintomi più spesso associati ai bambini più grandi e agli adulti non sono specifici della malattia di Krabbe e richiedono una diagnosi tempestiva.
Cause della malattia di Krabbe
La malattia di Krabbe è causata quando una persona eredita due copie di un gene alterato (mutato), una copia da ciascun genitore.
Un gene fornisce una sorta di modello per la produzione di proteine. Se c’è un errore in questo progetto, il prodotto proteico potrebbe non funzionare correttamente. Nel caso della malattia di Krabbe, due copie mutate di un particolare gene determinano una produzione minima o nulla di un enzima chiamato galattocerebrosidasi (GALC).
Gli enzimi, come il GALC, sono responsabili della scomposizione di alcune sostanze nel centro di riciclaggio di una cellula (lisosoma). Nella malattia di Krabbe, la scarsità di enzimi GALC provoca l’accumulo di alcuni tipi di grassi chiamati galattolipidi.
Danni alle cellule nervose
I galattolipidi normalmente esistono nelle cellule che producono e mantengono il rivestimento protettivo delle cellule nervose (mielina). Tuttavia, un’abbondanza di galattolipidi ha un effetto tossico. Alcuni galattolipidi innescano l’autodistruzione delle cellule che formano la mielina.
Altri galattolipidi sono assorbiti da cellule specializzate che si nutrono di detriti nel sistema nervoso chiamate microglia. Il processo di pulizia dei galattolipidi in eccesso trasforma queste cellule normalmente utili in cellule anormali e tossiche chiamate cellule globoidi, che promuovono l’infiammazione dannosa per la mielina.
La successiva perdita di mielina (demielinizzazione) impedisce alle cellule nervose di inviare e ricevere messaggi.
Fattori di rischio
La mutazione genetica associata alla malattia di Krabbe causa la malattia solo se vengono ereditate due copie mutate del gene. Una malattia risultante da due copie mutate è chiamata malattia autosomica recessiva.
Se ogni genitore ha una copia mutata del gene, il rischio per un figlio sarebbe il seguente:
- Una probabilità del 25% di ereditare due copie mutate, che provocherebbero la malattia
- Una probabilità del 50% di ereditare solo una copia mutata, il che farebbe diventare il bambino portatore della mutazione ma non provocherebbe la malattia stessa
- Una probabilità del 25% di ereditare due copie normali del gene
Test genetici
I test genetici per comprendere il rischio di avere un bambino con la malattia di Krabbe possono essere presi in considerazione in determinate situazioni:
- Se uno o entrambi i genitori sono probabilmente portatori di una mutazione del gene GALC a causa di una storia familiare nota di malattia di Krabbe, una coppia potrebbe voler sottoporsi a test per comprendere i rischi nella propria famiglia.
- Se a un bambino viene diagnosticata la malattia di Krabbe, una famiglia può prendere in considerazione test genetici per identificare altri bambini che potrebbero sviluppare la malattia più avanti nella vita.
- Se i genitori sono portatori noti, possono richiedere un test genetico prenatale per determinare se è probabile che il loro bambino sviluppi la malattia.
- I portatori noti, che stanno utilizzando la fecondazione in vitro, possono richiedere un test genetico con ovuli fecondati prima dell’impianto.
I test genetici dovrebbero essere considerati attentamente. Chiedi al tuo medico i servizi di consulenza genetica che possono aiutarti a comprendere i vantaggi, i limiti e le implicazioni dei test genetici.
Complicazioni della malattia di Krabbe
Una serie di complicazioni, comprese infezioni e difficoltà respiratorie, possono svilupparsi nei bambini con malattia di Krabbe avanzata. Nelle fasi successive della malattia, i bambini diventano inabili, vengono confinati nei loro letti e alla fine cadono in uno stato vegetativo.
La maggior parte dei bambini che sviluppano la malattia di Krabbe durante l’infanzia muoiono prima dei 2 anni, il più delle volte per insufficienza respiratoria o complicazioni dell’immobilità e tono muscolare notevolmente ridotto. I bambini che sviluppano la malattia più tardi durante l’infanzia possono avere un’aspettativa di vita leggermente più lunga, di solito tra due e sette anni dopo la diagnosi.
Diagnosi della malattia di Krabbe
Il medico eseguirà un esame fisico generale e valuterà segni e sintomi che potrebbero indicare una malattia neurologica. Una diagnosi della malattia di Krabbe si basa su una serie di test, che possono includere i seguenti test.
Test di laboratorio
Un campione di sangue verrà inviato a un laboratorio per valutare il livello di attività dell’enzima GALC. GALC molto basso o assente il livello di attività può indicare la malattia di Krabbe.
Sebbene i risultati aiutino un medico a fare una diagnosi, non forniscono prove di quanto velocemente la malattia possa progredire. Ad esempio, GALC molto basso l’attività non significa sempre che la condizione avanzerà rapidamente.
Prove di imaging
Il medico può prescrivere uno o più test di imaging in grado di rilevare la perdita di mielina (demielinizzazione) nelle regioni interessate del cervello. Questi test possono includere:
- La risonanza magnetica (MRI), una tecnologia che utilizza le onde radio e un campo magnetico per produrre immagini 3D dettagliate
- Tomografia computerizzata (TC), una tecnologia a raggi X specializzata che produce immagini 2-D
Studio della conduzione nervosa
Uno studio sulla conduzione nervosa valuta la velocità con cui i nervi conducono un segnale, essenzialmente quanto velocemente possono inviare un messaggio. Uno speciale dispositivo misura il tempo impiegato da un impulso elettrico per viaggiare da un punto all’altro del corpo. Quando la mielina è compromessa, la conduzione nervosa è più lenta.
Test genetici
Un test genetico può essere eseguito con un campione di sangue per confermare una diagnosi. Esistono forme varianti del gene mutato che provoca la malattia di Krabbe. Il particolare tipo di mutazione può fornire alcuni indizi sul decorso atteso della malattia.
Screening neonatale
In alcuni paesi, un test di screening per la malattia di Krabbe fa parte di una serie standard di valutazioni per i neonati. Il test di screening iniziale misura il GALC attività enzimatica. Se l’attività enzimatica risulta essere bassa, vengono condotti test GALC di follow-up e test genetici.
L’uso dei test di screening neonatale è relativamente nuovo. I ricercatori stanno ancora lavorando per capire come utilizzare al meglio questi test, quanto bene i test portino a una diagnosi accurata e quanto bene predicono il decorso della malattia.
Gli studi fino ad oggi suggeriscono che l’identificazione dei marcatori della malattia di Krabbe prima della comparsa dei sintomi può creare una finestra di trattamento unica. Una procedura di trattamento chiamata trapianto di cellule staminali può migliorare il decorso della malattia di Krabbe se somministrata nelle prime settimane di vita.
Trattamento della malattia di Krabbe
Per i bambini che hanno già sviluppato i sintomi della malattia di Krabbe, attualmente non esiste un trattamento che possa cambiare il decorso della malattia. Il trattamento, quindi, si concentra sulla gestione dei sintomi e sulla fornitura di cure di supporto. Gli interventi possono comprendere quanto segue:
- Farmaci anticonvulsivanti per gestire le convulsioni
- Farmaci per alleviare la spasticità e l’irritabilità muscolare
- Terapia fisica per ridurre al minimo il deterioramento del tono muscolare
- Supporto nutrizionale, come l’uso di un tubo per fornire liquidi e sostanze nutritive direttamente nello stomaco (tubo gastrico)
Gli interventi per i bambini più grandi o gli adulti con forme meno gravi della malattia possono includere:
- Terapia fisica per ridurre al minimo il deterioramento del tono muscolare
- Terapia occupazionale per raggiungere la massima indipendenza possibile con le attività quotidiane
Trapianto di cellule staminali
Le cellule staminali ematopoietiche sono cellule specializzate che possono svilupparsi in tutti i diversi tipi di cellule del sangue nel corpo. Queste cellule staminali sono anche la fonte della microglia, cellule specializzate che si nutrono di detriti che si stabiliscono nel sistema nervoso. Nella malattia di Krabbe, le microglia si trasformano in cellule globoidi tossiche.
Nel trapianto di cellule staminali, le cellule staminali del donatore vengono consegnate nel flusso sanguigno del ricevente attraverso un tubo chiamato catetere venoso centrale. Le cellule staminali del donatore aiutano il corpo a produrre microglia sane che possono popolare il sistema nervoso e fornire enzimi GALC funzionanti. Questo metodo di trattamento può aiutare a ripristinare un certo grado di normale produzione e mantenimento della mielina.
Questa terapia può migliorare i risultati nei neonati se il trattamento inizia prima della comparsa dei sintomi, cioè quando una diagnosi risulta da un test di screening neonatale. L’evidenza attuale suggerisce che il trapianto di cellule staminali è più efficace se iniziato prima che un bambino raggiunga le 2 settimane di età.
Gli studi hanno scoperto che i bambini presintomatici trattati con il trapianto di cellule staminali possono avere una progressione della malattia più lenta e una migliore qualità – e durata – della vita, rispetto ai bambini che non ricevono il trapianto di cellule staminali prima che si sviluppino i sintomi. Tuttavia, i bambini che hanno subito un trapianto di cellule staminali prima della comparsa dei sintomi sviluppano ancora difficoltà significative con la parola, la deambulazione e altre abilità motorie durante l’infanzia.
Anche i bambini più grandi e gli adulti con sintomi lievi della malattia di Krabbe possono beneficiare di questo trattamento. Come per i bambini, la gravità dei sintomi al momento del trapianto di cellule staminali influisce sui risultati del trattamento.
