Un nuovo studio ha rivelato come un tumore del sangue cronico si trasformi in un tumore maligno. I risultati di questo studio possono portare a nuove terapie e strategie di prevenzione.
Un tipo di leucemia cronica può cuocere a fuoco lento per molti anni. Alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di cure per gestire questo tipo di tumore del sangue – chiamato neoplasma mieloproliferativo (MPN) – mentre altri possono attraversare lunghi periodi di vigile attesa. Ma per una piccola percentuale di pazienti, la malattia a ritmo più lento può trasformarsi in un cancro aggressivo, chiamato leucemia mieloide acuta secondaria, che ha poche opzioni terapeutiche efficaci. I medici sanno molto poco su come avviene questa trasformazione.
Ma ora, i ricercatori della School of Medicine, Washington University di St. Louis hanno identificato un importante punto di transizione nel passaggio dalla leucemia cronica a quella aggressiva. Hanno dimostrato che il blocco di una molecola chiave nel percorso di transizione previene questa pericolosa progressione della malattia nei topi con modelli di questa malattia e nei topi con tumori prelevati da pazienti umani.
I risultati sono stati pubblicati il 29 dicembre 2022 sulla rivista Nature Cancer.
“La leucemia mieloide acuta secondaria ha una prognosi infausta”, ha affermato l’autore senior Stephen T. Oh, MD, PhD, professore associato di medicina e condirettore della Divisione di ematologia presso la School of Medicine. “Quasi tutti i pazienti che sviluppano la leucemia acuta dopo una storia di neoplasie mieloproliferative moriranno a causa della malattia. Pertanto, uno degli obiettivi principali della nostra ricerca è comprendere meglio questa conversione da malattia cronica a malattia aggressiva e sviluppare migliori terapie e strategie di prevenzione per questi pazienti”.
Questo studio suggerisce che l’inibizione di questa molecola di transizione chiave – chiamata DUSP6 – aiuta a superare la resistenza che questi tumori spesso sviluppano agli inibitori JAK2, la terapia tipicamente utilizzata per trattarli. Gli inibitori JAK2 sono una terapia antinfiammatoria usata anche per trattare l’artrite reumatoide.
“Questi pazienti sono comunemente trattati con inibitori JAK2, ma la loro malattia progredisce nonostante questa terapia, quindi stiamo anche cercando di identificare come la malattia è in grado di peggiorare anche nel contesto dell’inibizione JAK2”, ha detto Stephen. Il dottor Stephen cura i pazienti del Siteman Cancer Center del Barnes-Jewish Hospital e della Washington University School of Medicine.
I ricercatori hanno condotto una profonda immersione nella genetica di questi tumori, sia durante la lenta fase cronica sia dopo che la malattia si era trasformata nella forma aggressiva mentre i pazienti assumevano inibitori JAK2. Il gene DUSP6 si è distinto come altamente espresso nei 40 pazienti i cui tumori sono stati analizzati in questo studio.
L’uso di tecniche genetiche per eliminare il gene DUSP6 ha impedito il passaggio a una malattia aggressiva nei topi con modelli di questo tumore. I ricercatori hanno anche testato un composto farmacologico che inibisce il DUSP6 e hanno scoperto che questo composto, disponibile solo per la ricerca sugli animali, ha bloccato la progressione della malattia cronica verso la malattia aggressiva in due diversi modelli murini del cancro e nei topi con tumori umani prelevati dai pazienti. La riduzione dei livelli di DUSP6 sia geneticamente che con un farmaco ha anche ridotto l’infiammazione in questi modelli.
Poiché il farmaco che inibisce il DUSP6 non è disponibile per gli studi clinici sull’uomo, Stephen e i suoi colleghi sono interessati a esplorare metodi di trattamento che inibiscono un’altra molecola che hanno scoperto essere attivata a valle del DUSP6 e perpetuare anche gli effetti negativi del DUSP6. Esistono farmaci negli studi clinici che inibiscono questa molecola a valle, nota come RSK1. Il team del dottor Stephen è interessato a studiare questi farmaci per il loro potenziale nel bloccare la pericolosa transizione dalla malattia cronica a quella aggressiva e affrontare la resistenza all’inibizione di JAK2.
“Un futuro studio clinico potrebbe arruolare pazienti con neoplasia mieloproliferativa che stanno assumendo inibitori JAK2 e mostrare prove del peggioramento della loro malattia”, ha detto il dottor Stephen. “A quel tempo, potremmo aggiungere il tipo di inibitore RSK che è ora in sperimentazione alla loro terapia per vedere se aiuta a bloccare la progressione della malattia in una leucemia mieloide acuta secondaria aggressiva. Un inibitore RKS di nuova concezione è in sperimentazione clinica di fase 1 per pazienti con carcinoma mammario, quindi speriamo che il nostro lavoro fornisca una base promettente per lo sviluppo di una nuova strategia di trattamento per i pazienti con questo tumore del sangue cronico”.
Fonte delle informazioni: Washington University School of Medicine
Kong T, et al. DUSP6 media la resistenza all’inibizione di JAK2 e guida la progressione leucemica. Giornale del cancro della natura. 29 dicembre 2022.
