Chi è Alfred L. Goldberg?

Alfred “Fred” Goldberg, Ph.D., (nato nel 1942) è un biologo-biochimico cellulare americano e professore all’Università di Harvard. Le sue principali scoperte hanno riguardato i meccanismi e l’importanza fisiologica della degradazione delle proteine ​​nelle cellule. Di grande impatto sono state la dimostrazione del suo laboratorio che tutte le cellule contengono un percorso per eliminare selettivamente le proteine ​​mal ripiegate, le sue scoperte sul ruolo dei proteasomi in questo processo e dei sistemi enzimatici che catalizzano la disgregazione delle proteine ​​nei batteri, la sua spiegazione dei meccanismi dell’atrofia muscolare e del ruolo dei proteasomi nella presentazione dell’antigene al sistema immunitario e la sua introduzione di inibitori del proteasoma sono oggi ampiamente utilizzati come strumenti di ricerca e nel trattamento dei tumori del sangue.

Carriera di ricerca del Dr. Alfred Goldberg

Negli anni ’60, quando Goldberg iniziò la sua carriera di ricercatore, c’era scarso interesse per la degradazione delle proteine. Tuttavia, come studente laureato, Goldberg ha dimostrato che la perdita di massa muscolare in seguito a denervazione o digiuno si verificava principalmente attraverso l’accelerazione della degradazione delle proteine. In qualità di assistente professore, ha deciso di concentrarsi su quest’area trascurata e i suoi primi studi su E. coli e reticolociti hanno dimostrato per la prima volta che le cellule degradano rapidamente le proteine ​​​​mal ripiegate quando si manifestano a causa di mutazioni ed errori nella sintesi proteica. Questi studi hanno definito per la prima volta molte delle caratteristiche chiave della degradazione delle proteine ​​intracellulari, in particolare il suo ruolo nel controllo della qualità delle proteine ​​nell’eliminazione delle proteine ​​soggette ad aggregazione e il suo fabbisogno di energia metabolica (ATP).

A quel tempo, si credeva che il lisosoma fosse l’unico sito per la degradazione delle proteine ​​nelle cellule. Tuttavia, nel 1977, il suo laboratorio ha dimostrato che la rapida scomposizione delle proteine ​​mal ripiegate nei reticolociti è catalizzata da un sistema non lisosomiale ATP-dipendente, ora chiamato Ubiquitin Proteasoma System. Gli studi seminali di Hershko, Ciechanover e Irwin Rose su questi preparati hanno scoperto il ruolo dell’ubiquitinazione nella marcatura di tali proteine ​​per la degradazione. Contemporaneamente, Goldberg e colleghi hanno scoperto che la degradazione delle proteine ​​nei batteri, che mancano di ubiquitina e nei mitocondri, coinvolge un nuovo tipo di enzima, i complessi proteasici idrolizzanti dell’ATP (proteasi Lon/La, ClpAP, HslUV). Hanno continuato descrivendo i loro nuovi meccanismi e l’induzione negli stati di stress
Nel 1987, il suo laboratorio e quello di Rechsteiner hanno descritto il complesso proteolitico ATP-dipendente molto più grande che degrada le proteine ​​​​ubiquitinate nei reticolociti. Lo chiamò proteasoma 26S per distinguerlo dalla particella più piccola, che chiamò proteasoma 20S e che in seguito mostrarono comprende l’attività proteolitica del complesso 26S. I loro studi successivi hanno definito molte delle nuove caratteristiche biochimiche del proteasoma, in particolare il suo meccanismo dipendente dall’ATP, i prodotti peptidici e le funzioni cellulari. La loro recente ricerca ha dimostrato che i tassi di degradazione cellulare sono in parte controllati dalla regolazione dell’attività del proteasoma 26S, comprese le protein chinasi.

Di grande impatto scientifico e medico è stato lo sviluppo da parte del suo laboratorio di inibitori del proteasoma che bloccano la degradazione delle cellule. In collaborazione con una piccola azienda biotecnologica (Myogenics/Proscript), da lui fondata, hanno introdotto nel 1994 l’inibitore, MG132, che è stato utilizzato in molte migliaia di pubblicazioni e ha consentito importanti progressi nella conoscenza dell’importanza della degradazione delle proteine. Nell’introdurre questi inibitori, hanno dimostrato che il proteasoma è il sito principale per la scomposizione delle proteine ​​nelle cellule normali, è fondamentale nell’attivazione delle risposte infiammatorie ed è la fonte della maggior parte dei peptidi antigenici presentati sulle molecole MHC di superficie di Classe 1, che è fondamentale nel sistema immunitario difesa contro virus e cancro. La sua lunga collaborazione con Ken Rock ha ulteriormente chiarito questo processo, identificato le proprietà uniche dei proteasomi nei tessuti immunitari e definito i ruoli delle peptidasi cellulari (soprattutto ERAP1) nell’ulteriore elaborazione dei prodotti proteasomi in modo che si adattino alle molecole MHC di Classe 1. Ancora più importante, gli sforzi di Goldberg hanno avviato lo sviluppo da parte dell’azienda dell’inibitore del proteasoma Bortezomib/Velcade, che è usato in tutto il mondo per trattare il cancro ematologico comune, il mieloma multiplo. Oltre 600.000 pazienti sono stati ora trattati con inibitori del proteasoma, che hanno allungato la loro durata e migliorato la loro qualità di vita.

Un’altra area in cui il laboratorio Goldberg ha dato importanti contributi riguarda i meccanismi cellulari dell’atrofia muscolare. Il suo laboratorio ha prima identificato i fattori che sopprimono la degradazione delle proteine ​​muscolari (p. es., insulina) o la potenziano (p. es., inutilizzo, cachessia da cancro), e successivamente ha mostrato che vari tipi di atrofia muscolare si verificano attraverso la trascrizione di un insieme comune di geni correlati all’atrofia (atrogeni ). Hanno anche identificato il fattore critico di trascrizione che innesca questo programma di atrofia (FoxO3) e hanno chiarito i meccanismi che disassemblano l’apparato contrattile dei muscoli durante l’atrofia.

Istruzione e carriera del dottor Alfred Goldberg

Goldberg è nato nel 1942 a Providence, RI e si è laureato all’Harvard College nel 1963 con Magna Cum Laude in Scienze Biochimiche (dove ha svolto le sue ricerche nel laboratorio di James Watson). Ha poi trascorso un anno come Churchill Scholar all’Università di Cambridge, dove ha studiato fisiologia, prima di diventare uno studente di medicina ad Harvard. Dopo due anni si è trasferito alla Harvard Graduate School e nel 1968 ha conseguito il dottorato di ricerca in Fisiologia per gli studi nel laboratorio di HM Goodman. Successivamente è entrato a far parte della facoltà della Harvard Medical School ed è diventato professore ordinario di fisiologia nel 1977 e dal 1993 professore di biologia cellulare. Ha anche ricoperto cattedre in visita presso l’Università della California (Berkeley) (1976), l’Institut Pasteur (Parigi) (1995) e l’Università di Cambridge (St. Johns College) (2012).

Onorificenze professionali del dottor Alfred Goldberg

• Membro dell’Accademia americana delle arti e delle scienze (2005)
• Membro dell’Accademia Nazionale di Medicina (2009)
• Membro dell’Accademia Nazionale delle Scienze (2015)
• Fellow dell’American Physiological Society (2015)
• DSc onorario. Laurea Watson School of Biology (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
• DSc onorario. Laurea Università di Maastricht (Paesi Bassi) (2011)
• DSc onorario. Laurea Università di Barcellona (Spagna) (2014)
• Premio Novartis-Drew University in scienze biochimiche (con T. Maniatis e A. Varshavsky) (1998)
• Premio Knobil per la ricerca medica (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Premio Gabbay per la biotecnologia e la medicina (Brandeis University, 2008)
• Premio Warren Alpert, Harvard Medical School (con J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Premio Ernest Beutler per le scienze di base, Società americana di ematologia (2015)
• Premio Passano per la ricerca medica (Johns Hopkins University, 2021)
• Simposio in onore dei “Contributi pionieristici al metabolismo muscolare” del Dr. Goldberg, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Simposio su “Modifica e degradazione delle proteine” in onore del 65° compleanno del Dr. Goldberg, Accademia cinese delle scienze mediche (Pechino, 2007)

Famiglia

Dal 1970, il prof. Goldberg è sposato con la dottoressa Joan Helpern Goldberg, medico (ematologo). Hanno due figli, Aaron Goldberg, un noto pianista jazz, e Julie B. Goldberg, un ingegnere del software.

Influenti pubblicazioni del Dr. Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Un sistema proteolitico solubile ATP-dipendente responsabile della degradazione delle proteine ​​anormali nei reticolociti. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 gennaio;74(1):54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Il prodotto del gene lon (capR) in Escherichia coli è la proteasi ATP-dipendente, proteasi La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug;78(8):4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L e Goldberg AL. L’ATP svolge due ruoli distinti nella degradazione delle proteine ​​nei reticolociti, uno che richiede e uno indipendente dall’ubiquitina. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA e Goldberg AL. La produzione di proteine ​​anormali in E. coli stimola la trascrizione di lon e altri geni da shock termico. cellula 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Dimostrazione di due distinte proteasi ad alto peso molecolare nei reticolociti di coniglio, una delle quali degrada i coniugati dell’ubiquitina. J Biol Chem. 25 febbraio 1987;262(6):2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli contiene una proteasi solubile ATP-dipendente (Ti) distinta dalla proteasi La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Aug;84(16):5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. L’interferone gamma e l’espressione dei geni MHC regolano l’idrolisi del peptide da parte dei proteasomi. Natura. 16 settembre 1993;365(6443):264-7. PubMed PMID: 8396732.
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15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. L’ATP si lega alle ATPasi proteasomiali in coppia con effetti funzionali distinti, implicando un ciclo di reazione ordinato. Cellula. 18 febbraio 2011;144(4):526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
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